Ведення пар зі звичними втратами вагітності

Переклад Ксенія Хажиленко

автори:

Togas Tulandi, MD, MHCM

Haya M Al-Fozan, MD

редактори:

Charles J Lockwood, MD, MHCM

Kristen Eckler, MD, FACOGContributor Disclosures

Огляд літератури Up-to-Date – завершено в липні 2018

Частина І

Вступ. Дані високого ступеню доказовості щодо менеджменту пар зі звичними втратами вагітності (ЗВВ) обмежені; тому рекомендації з лікування переважно ґрунтуються на клінічному досвіді та даних спостережень. Тим не менш, прогноз успішної наступної вагітності загалом сприятливий: частота живонародження після нормального та патологічного оцінювання з приводу ЗВВ складає 77 та 71% відповідно

Терапевтичні  втручання обумовлені відповідними причинами ЗВВ. В будь-яких випадках, емоціональна підтримка в веденні таких пар важлива і може мати додатковий терапевтичний ефект.

Тут обговорений менеджмент пар з ЗВВ. Причини та діагностика оглядаються окремо (див. “Definition and etiology of recurrent pregnancy loss” та “Evaluation of couples with recurrent pregnancy loss”.)

Батьківські хромосомні аномаліі. Пари, в яких виявлені хромосомні аномаліі в одного з батьків, або абортуса потребують генетичного консультування. Вони мають отримати інформацію стосовно можливості нормального та аномального наступного запліднення. В останньому випадку має бути обговорений ризик викидня, носія хромосомний патології,  або хворого нащадка, фенотипові ознаки патології в якого можуть бути наявні чи відсутні. Діапазон цих ризиків варіює в залежності від варіанту аномаліі та статі носія (див.  “Chromosomal translocations, deletions, and inversions” та “Congenital cytogenetic abnormalities”.)

Пари з хромосомними патологіями можуть обирати пренатальну діагностику для визначення плодового каріотипу  (амніоцентез, біопсія ворсин хоріона), у випадку враження плода може бути запропоноване переривання вагітності. Екстракорпоральне запліднення (ЗІВ) з передімплантаційною генетичною діагностикою (ПГС)  може бути використане з метою уникнути трансферу та імплантаціі враженого ембріона. ПГС покращує наслідки вагітності в носіїв транслокацій з анамнезом втрат вагітності. З іншого боку, дана процедура зменшує частоту живонародження після ЗІВ якщо ПГС проведено виключно через старший репродуктивний вік.

Донація гамет ( яйцеклітин, сперми), замінне материнство та всиновлення також є запобіжними народженню хворої дитини опціями вибору (замінне материнство без донаціі гамет не може вважатися запобіжним – прим. КХ), який залежить від варіанту аномалій та батьківських вподобань.

Маткові аномаліі. Маткові аномаліі ведуться хірургічно, якщо дефект є хірургічно корегованою причиною втрат вагітності,  як маткова перетинка, внутришньоматкові синехіі або підслизова міома. (Див “Surgical management of congenital uterine anomalies” and “Intrauterine adhesions: Clinical manifestation and diagnosis” та “Reproductive issues in women with uterine leiomyomas (fibroids)”.)

Відсутні рандомізовані дослідження з оцінки наслідків вагітності після хірургічної корекції маткових аномалій. В класичних серіях спостереження відновлення дворової матки або видалення перетинки зменшують частоту викиднів з 84% (до хірургічного лікування) до 12% (після). Недоліком даних досліджень є відсутність групи контролю (11-14). Проте дослідження з кращим контролем також підтримують ефективність хірургічної корекції маткових дефектів.

В проспективному дослідженні  імовірність запліднення та живонародження після гістероскопічноі метропластики було значно вищою ніж у жінок з нез’ясованою неплідністю.

В іншому дослідженні ефект маткової перетинки був вивчений на 289 ембріотрансферах до та 538 – після гістероскопічноі септотоміі а також в контрольній групі з двома послідовними ембріотрансферами. Для жінок з великою перетинкою частота живонародження була 2.7% до та 15.6% після хірургії проти 20.9% в контрольній групі. Для жінок з малою перетинкою (частота живонародження склала 2.8% до хірургії та 18.6% після,  проти 21.9% в контрольній групі.

Ефективність профілактичного серкляжу в жінок з матковими аномаліями,  але без анамнезу втрат другого триместру – суперечлива, ми не рекомендуємо використання в них профілактичного серкляжу. (Див. “Cervical insufficiency” та “Transvaginal cervical cerclage” та “Transabdominal and laparoscopic cervicoisthmic cerclage”.)

Замінне материнство є опцією для жінок з матковими дефектами, хірургічна корекція яких неможлива.

Антифосфоліпідний синдром. Призначення таких медикаментів як Аспірин та Гепарин покращує наслідки вагітності в жінок, які мали повторні втрати плодів, на відміну жінок без АФЛС. (Див “Management of antiphospholipid syndrome in pregnant and postpartum women” та ‘Aspirin with or without heparin’ .)

Підозрювана імунологічна дисфункція. Попри недоведений алоімуний механізмЗВВ, кілька імунотропних методів лікування запропоновано для покращення наслідків вагітності. Жоден з них не має доведеної ефективності, деякі є шкідливими

Тіреоідна дисфункція та діабет.

Жінки з підвищеним рівнем антитіл до тіреопероксидази мають збільшений ризик розвитку гіпотиреозу в першому триместрі та автоімуного тиреоідиту після пологів. Еутиреоідним жінкам з високим сироватковим рівнем антитіл до тиреопероксидази може бути корисне лікування тіреоідними гормонами протягом вагітності, оскільки дана терапія може зменшити ризик викидню та передчасних пологів. В РКІ призначення Левотироксину ( середня доза 50 мкг на добу) таким жінкам з початком вагітності зменшило частоту викиднів з 13.8% до 3.5% (25).  Крім того, частота передчасних пологів в тих хто отримував лікування,  була меншою ниж в тих, хто його не отримував.(7 проти 22.4%). Потрібні подальші дослідження для оцінки ефективності левотироксину при ЗВВ

Синдром полікістозних яєчників. Частота викиднів при СПКЯ складає від 20 до 40%, що вище за загальнопопуляційний рівень. Метформін використовувався для зменшення ризику, проте ефективність цього підходу не доведена.

Гіпепролактинемія. Нормальний рівень пролактина може грати важливу роль в розвитку ранньої вагітності. В дослідженні 64 жінок з ЗВВ та гіперпролактинемією, рандомізованих на групи, що приймали чи не приймали бромкріптин, встановлено, що лікування асоційовано з достовірно вищою частотою успішної вагітності. ( 86 проти 52%). Рівень пролактину протягом ранньої вагітності був значно вищий в жінок з наступною іі втратою. Ми пропонуємо лікування гіперпролактинеміі при ЗВВ навіть за відсутності проявів гіпогонадизму.

 

Ведення пар зі звичними втратами вагітності

Переклад Ксенія Хажиленко

Частина ІІ

Тромбофіліі. Антикоагулянтна терапія в жінок з підтвердженою вродженою тромбофілією може покращувати материнських наслідки (насамперед – попередження ВТЕ), проте не попереджає втрат вагітності. Даний напрямок обговорюється окремо ( див. “Inherited thrombophilias in pregnancy”.)

Терапевтичні опції при нез’ясованому ЗВВ. Після обстеження ЗВВ лишається незрозумілим в принаймні половини пар. Попри це, шанс живонародження добрий в принаймні 50% без будь-яких втручань. Ці дані мають бути представлені при обстеженні пар зі ЗВВ. Парам з нез’ясованим ЗНВ можуть бути запропоновані наступні терапевтичні опції.

Модифікація способу життя. Епідеміологічні дослідження підтвердили, що зміна способу життя може покращити фертильний потенціал, хоча цей не було визначено в рандомізованих дослідженнях. Ці зміни стосуються припинення використання тютюнопродуктів, алкоголю та кофеїну а також зменшення індексу маси тіла при ожирінні.

Прогестерон. Для жінок з ЗВВ ми не призначаємо вагінальну  прогестеронову підтримку з встановленням вагітності, оскільки не доведено збільшення частоти живонародження(29). В найбільшому дослідженні, що включало 800 жінок з ЗВВ рандомізованих на групи терапії вагінальним прогестероном та плацебо, принаймні дві третини в кожній групі народили після 24 тижнів (66 та 63% прогестерон та плацебо відповідно )(30). Не було різниці в групах в частоті клінічних вагітностей 6, 8 та 12  тижнів, ектопічноі вагітності, викиднів та мертвонародження.також не було різниці в неонатальних наслідках.

Результат цього дослідженн відрізняється від попереднього мета-аналізу який повідомив про зниження частоти викиднів в групі прогестерону (31,32) можливе пояснення невідповідності результатів в тому, що мета-аналіз включав меншу кількість пацієнтів ( від 132 до 225), включно з ідентичними дослідженнями, включно з окремими дослідженнями, в яких відсутній плацебо контроль, включно з дослідженнями де порушена методологія. В той час як  наступні мета-аналіз повідомили про зменшення ризик викидню та збільшення живонародження  при використанні прогестерону в першому триместрі у порівнянні з групою плацебо або без лікування, ефект був незначний, до того ж він обумовлений використанням різних форми прогестерону, що обмежує інтерпретацію результатів. Внаслідок цього ми ґрунтуємо свій підхід на дослідженні з 800 пацієнтками.

Невідомо, чи збільшує частоту живонародження в жінок з ЗВВ внутришньом’язевий прогестерон чи інші прогестіни. Додатково, оскільки терапевтичний ефект прогестерону може бути пов’язаний з імунною модуляцією, можливо що раннє, з лютеіновоі фази, його призначення може покращити наслідки вагітності. Як приклад, в невеликому дослідженні жінок з ЗВВ, підтримка лютеіновоі фази за допомогою мікроіонізованого прогестерону покращило частоту вагітності 10 тиж в пацієнток зі збільшеним рівнем експресії  nCyclinE у порівнянні з їхнім попереднім результатом вагітності ( 69 проти 6 %). Проте, оскільки користь була продемонстрована лише лише в одній  підгрупі в малому дослідженні – ми не призначаємо підтримку лютеіновоі фази мікроіонізованим прогестероном в жінок з ЗВВ.

Людський менопаузальний гонадотропін. Спостережне  дослідження показало, що контрольована оваріальна стимуляція людським менопаузальним гонадотропіном ефективна для  лікування дефектів ендометрія в жінок з ЗВВ (36). Механізм може полягати в корекції лютеіновоі фази або стимуляціі товщини ендометрія, призводячи до покращення місця імплантаціі. Наш клінічний досвід підтримує дане лікування.

Екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ)  та Передімплантаційна генетична діагностика. Дослідження, що оцінюють ефективність ЕКЗ в жінок з ЗВВ, демонструють змішаний результат (37-41). Ембріони в таких жінок мають більшу частоту анеуплоідій хромосом 13,16,18,21,22,X,Y ніж ембріони отримані від здорових жінок (42). В ретроспективному когортному дослідженні 300 жінок з ЗВВ частота вагітності, живонародження та викиднів була подібною для жінок яким проведено ЕКЗ з ПГС і в жінок що обрали очікувальний тактику. З 168 проведених пункціі фолікулів 38 циклів (23%) були відмінені через низьку якість ембріонів. В 130 закінчених циклів 103 (74%)отримано принаймні 1 еуплоідний ембріон (див “Preimplantation genetic testing”.)

Донація ооцитів. Низька якість яйцеклітин може бути причиною до 25% втрат вагітностей (43). Донація ооцитів може може вирішити цю проблему і асоціюється частотою живонародження до 88% в жінок з ЗВВ. Успішність донаціі ооцитів, навіть коли для запліднення використовується сперма чоловіка, підтверджує відсутність значного батьківського  внеску в походження ЗВВ

Замінне материнство. Замінне материнство може бути запропоновано жінкам з ЗВВ та  повторними невдалими імплантаціями в програмах ЕКЗ, не асоційованими з ембріональними анеуплоідіями, або очевидним справжнім гамет- фактором (моногенні дефекти; знижена якість ооцитів чи ембріонів) Жінки, які вирішили обрати цей напрямок,  мають бути ретельно обстежені згідно етіології ЗВВ  або RIF

Комбінована терапія. В спостережному дослідженні порівняно 50 вагітних, які отримували до- та під час вагітності преднізолон (20 мг/добу), прогестерон (20 мг/добу), аспірин ( 100 мг/ добу), та Філатов (5 мг через день) з 52 вагітних які не отримували лікування протягом того самого періоду. (44). Частота викидню першого триместру склала 19% в дослфджуваній групі та 63% в групі контролю, проте ця різниця не була статистично достовірною. Частота живонароджування склала відповідно 77 та 35 % відповідно (Р =0,04). Проте при поєднанні чотирьох складових лікування незрозуміло, яка саме є ефективною. До того ж відсутність рандомізаціі та мала кількість випадків також обмежує користь даного дослідження.

Неефективна або недоведена терапія. Наступне лікування не підтримане доказовими даними, тому ми НЕ РЕКОМЕНДУЄМО його.

Аспірин з гепарином  або самостійно. Дослідження продемонстрували, що ані аспірин в монотерапіі, ані аспірин у поєднанні з гепарином, не покращують частоту живонародження в жінок з ЗВВ.(46). В дослідженні гепарину та аспірину 364 пацієнтки з нез’ясованими ЗВВ були рандомізованих на групи, які отримували 80 мг аспірину, аспірин в комбінації з надропарином 2850 Од) та групу плацебо. Аспірин та плацебо використовувались преконцепційно, надропарин – одразу після УЗ підтвердження життєздатної вагітності. Серед 299 жінок які завагітніли, частота живонародження при комбінованій терапії, лише аспірину та плацебо була недостовірно відмінною, 69, 62 та 67% відповідно.

Схоже інше дослідженням рандомізувало 294 жінки більше ніж 2 послідовними нез’ясованими втратами вагітності до 24 тиж. на групи, які отримували еноксапарин з аспірином та контрольну; .обидві групи мали високий показник виживання, медикаментозне терапія не вплинула на показник втрат вагітності, який склав 22% в групі терапії та 20% без неї.

Ведення пар зі звичними втратами вагітності

Переклад Ксенія Хажиленко

Частина ІІІ

Низькомолекулярний гепарин (НМГ). НМГ часто пропонують пацієнткам з нез’ясованими викиднями. Проте дослідження демонструють відсутність терапевтичного ефекту в жінок без вродженоі тромбофіліі.(48-50). Одне подвійне- сліпе дослідження рандомізувало 258 вагітних з анамнезом нез’ясованих втрат вагітності ( дві та більше до 15 тижнів) з негативною тромбофілією на групи, перша з яких отримувала щоденно підшкірної НМГ( еноксапарин 40мг) друга –  плацебо. Лікування еноксапарином не покращило наслідки вагітності. В іншому дослідженні 449 жінок з ЗВВ без тромбофіліі не мали різниці в частоті живонародження між тими хто отримував дальтапарин 5000од проти плацебо (49)

Людський хоріональний гонадотропин (лХГ). Терапія лХГ протягом ранньої гестацІі може бути корисною для попередження викиднів, оскільки відомо, що ендогенний ХГ грає значну роль в розвитку вагітності. Систематизована ревю чотирьох досліджень, в які залучено 180 жінок з ЗВВ з’ясувало, що лікування лХГ було асоційоване з значним зменшенням викиднів (ОR 0,26 95% CI 0.14-0.52), особливо в пацієнток з олігоменореєю (51). Проте було виявлено значні методологічні порушення в двох з ціх досліджень. Таким чином, недостатньо даних рекомендувати використання лХГ для попередження втрат вагітності в жінок з анамнезом нез’ясованиз ЗВВ.

Кломіфен цитрат (КЦ) . Шляхом підвищення сироваткового ФСГ КЦ збільшує кількість фолікулів та рівень сироваткового естрадіола, що призводить до збільшення кількості жовтих тіл та більшоі середньолютеіновоі концентрації прогестерону. (52). Два рандомізованих дослідження, що порівнювали КЦ з прогестероном в лікуванні недостатньої лютеіновоі фази, продемонстрували схожу частоту вагітності (20 та 30%) в кожній групі. КЦ, на відміну від прогестерону, не пролонгує лютеінову фазу, тим самим зменшуючи страх та період невідомості в неплідних пар, що очікують можливого запліднення. Через антиестрогеновий ефект КЦ на ендометрій ми не використовуємо його в жінок з ЗВВ

Імунотерапія (ІТ). Систематизовані ревю переконливо продемонстрували відсутність користі ІТ в лікуванні ЗВВ (18,19,55-57). Загальні висновки проілюстровані наступними прикладами.

Імунотерапія при ЗВВ має бути визнана  експериментальною та використовуватися лише як частина клінічних досліджень, регульованих відповідними нормативами

Глюкокортикоіди (ГК). ГК мають певний протизапальний ефект, включно з супресією активності природних кілерів, проте не сприяють попередженню ЗВВ. Це було продемонстровано дослідженням, в якому 202 жінки з ЗВВ та різними типами аутоантитіл ( антинуклеарні, анти-ДНК, антилімфоцитарні, антикврдіоліпінові та вовчаковий антикоагулянт) були випадковісно розподілені на групи, що отримували преднізон (0,5-0,8 мг/кг на день) та аспірин (100мг/день) і групу плацебо протягом вагітності. (21) обидві групи не мали статистично достовірної різниці в частоті живонародження (66 та 56% відповідно)

Пероральне призначення ГК для лікування ЗВВ було припинено через незрозумілу ефективність при достовірному підвищенні частоти ускладнень, таких як передчасний розрив плодових оболонок, гестаційний діабет, материнська гіпертензія.(20,21). Альтернативний ГК досліджуваний метод лікування, може бути безпечнішим (22)

Прогноз наступної вагітностіі

Повторна втрата вагітності. Найбільший ризик повторної втрати зберігається протягом періоду до попереднього викиднів.

Імовірність успішної вагітності в жінок з анамнезом попередніх втрати була оцінена в центровому когортному дослідженні 987 жінок (58). Протягом 5 років після первинного візиту до ЗВВ центру, 67% жінок мали живонародження. Старший репродуктивний вік та велика кількість викиднів на час первинного візиту асоціювалися з значно зменшеною імовірністю живонародження. Інше дослідження жінок з нез’ясованими повторними втратами показало, що 167 з 222 жінок, які завагітніли, у подальшому мали успішно вагітність більше 24 тижнів () (59)

В жінок з повторними ранніми втратами вагітності наявність серцевий активності ембріона є перспективною ознакою щодо подальших життєздатних пологів, хоча рівень втрат вагітності лишається на загальнопопуляціїному рівні. Рев’ю досліджень, які вивчали частоту втрат вагітності після сонографічної демонстрації серцевої активності плоду показали,  що частота таких втрат в жінок з ЗВВ була від 5 до 22% у  порівнянні з 7-15% в неплідній популяції та 3-6 в контрольній групі (60)

Втрати вагітності 2-го триместру значно асоціюються із повторними втратами 2-го триместру або наступнимими спонтанними передчасними пологами. Після втрати вагітності 2-го триместру 1 дослідження продемонструвало частоту наступних передчасних пологів  39%, Також 5% мали мертвонародження, та 6 % неонатальну загибель. (61). В іншому дослідженні 30 жінок з втратами 2-го триместру частота повторноі втрати 2-го триместру була 27% і частота наступних передчасних пологів була 33%. (62)

Інші акушерські ускладнення. Жінки з анамнезом повторних втрат вагітності, які завагітніли, можуть мати більший ризик розвитку затримки росту плоду та передчасні пологи, проте не гестаційну гіпертензію або діабет. Як приклад, ретроспективне когортне дослідження порівняло 2030 жінок з ЗВВ та  28000 контрольних жінок та доповіло підвищену частоту передчасних пологів (8 проти 5.5%), дуже ранніх передчасних пологів до 32 тижнів гестації (2.2 проти 1.2%),  та перинатальноі загибелі плоду (1.2 проти 0.5%) для жінок з ЗВВ. Інше дослідження порівняло 162 жінки з ЗВВ з контрольною групою та додатково доповіло підвищену частоту затримки внутрішньоутробного росту (13 проти 2%)  та оперативних пологів(36 проти 17%) (64). Чи має залежати акушерський менеджмент від виявленої причини ЗВВ, наразі невідомо

Підсумки та рекомендації.

1       REFERENCES

  1. Harger JH, Archer DF, Marchese SG, et al. Etiology of recurrent pregnancy losses and outcome of subsequent pregnancies. Obstet Gynecol 1983; 62:574.
  2. Liddell HS, Pattison NS, Zanderigo A. Recurrent miscarriage–outcome after supportive care in early pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991; 31:320.
  3. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 1997; 12:387.
  4. Laurino MY, Bennett RL, Saraiya DS, et al. Genetic evaluation and counseling of couples with recurrent miscarriage: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns 2005; 14:165.
  5. Egozcue J, Santaló J, Giménez C, et al. Preimplantation genetic diagnosis. Mol Cell Endocrinol 2000; 166:21.
  6. Munné S, Cohen J, Sable D. Preimplantation genetic diagnosis for advanced maternal age and other indications. Fertil Steril 2002; 78:234.
  7. Werlin L, Rodi I, DeCherney A, et al. Preimplantation genetic diagnosis as both a therapeutic and diagnostic tool in assisted reproductive technology. Fertil Steril 2003; 80:467.
  8. Otani T, Roche M, Mizuike M, et al. Preimplantation genetic diagnosis significantly improves the pregnancy outcome of translocation carriers with a history of recurrent miscarriage and unsuccessful pregnancies. Reprod Biomed Online 2006; 13:869.
  9. Mastenbroek S, Twisk M, van Echten-Arends J, et al. In vitro fertilization with preimplantation genetic screening. N Engl J Med 2007; 357:9.
  10. Heinonen PK, Saarikoski S, Pystynen P. Reproductive performance of women with uterine anomalies. An evaluation of 182 cases. Acta Obstet Gynecol Scand 1982; 61:157.
  11. March CM, Israel R. Gestational outcome following hysteroscopic lysis of adhesions. Fertil Steril 1981; 36:455.
  12. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1584.
  13. March CM, Israel R. Hysteroscopic management of recurrent abortion caused by septate uterus. Am J Obstet Gynecol 1987; 156:834.
  14. Patton PE, Novy MJ, Lee DM, Hickok LR. The diagnosis and reproductive outcome after surgical treatment of the complete septate uterus, duplicated cervix and vaginal septum. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1669.
  15. Mollo A, De Franciscis P, Colacurci N, et al. Hysteroscopic resection of the septum improves the pregnancy rate of women with unexplained infertility: a prospective controlled trial. Fertil Steril 2009; 91:2628.
  16. Tomaževič T, Ban-Frangež H, Virant-Klun I, et al. Septate, subseptate and arcuate uterus decrease pregnancy and live birth rates in IVF/ICSI. Reprod Biomed Online 2010; 21:700.
  17. Ansari AH, Kirkpatrick B. Recurrent pregnancy loss. An update. J Reprod Med 1998; 43:806.
  18. Wong LF, Porter TF, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD000112.
  19. Hutton B, Sharma R, Fergusson D, et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review. BJOG 2007; 114:134.
  20. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997; 337:148.
  21. Regan L, Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2000; 14:839.
  22. Ogasawara M, Aoki K. Successful uterine steroid therapy in a case with a history of ten miscarriages. Am J Reprod Immunol 2000; 44:253.
  23. Christiansen OB, Larsen EC, Egerup P, et al. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. BJOG 2015; 122:500.
  24. Marqusee E, Hill JA, Mandel SJ. Thyroiditis after pregnancy loss. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2455.
  25. Negro R, Formoso G, Mangieri T, et al. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2587.
  26. Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17:2858.
  27. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, et al. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998; 70:246.
  28. Scott JR. Recurrent miscarriage: overview and recommendations. Clin Obstet Gynecol 1994; 37:768.
  29. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril 2015; 103:e27.
  30. Coomarasamy A, Williams H, Truchanowicz E, et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med 2015; 373:2141.
  31. Haas DM, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2013; :CD003511.
  32. Coomarasamy A, Truchanowicz EG, Rai R. Does first trimester progesterone prophylaxis increase the live birth rate in women with unexplained recurrent miscarriages? BMJ 2011; 342:d1914.
  33. Saccone G, Schoen C, Franasiak JM, et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril 2017; 107:430.
  34. LEVINE L. HABITUAL ABORTION. A CONTROLLED STUDY OF PROGESTATIONAL THERAPY. West J Surg Obstet Gynecol 1964; 72:30.
  35. Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2000; 15 Suppl 1:46.
  36. Li TC, Ding SH, Anstie B, et al. Use of human menopausal gonadotropins in the treatment of endometrial defects associated with recurrent miscarriage: preliminary report. Fertil Steril 2001; 75:434.
  37. Balasch J, Creus M, Fabregues F, et al. In-vitro fertilization treatment for unexplained recurrent abortion: a pilot study. Hum Reprod 1996; 11:1579.
  38. Pellicer A, Rubio C, Vidal F, et al. In vitro fertilization plus preimplantation genetic diagnosis in patients with recurrent miscarriage: an analysis of chromosome abnormalities in human preimplantation embryos. Fertil Steril 1999; 71:1033.
  39. Simón C, Rubio C, Vidal F, et al. Increased chromosome abnormalities in human preimplantation embryos after in-vitro fertilization in patients with recurrent miscarriage. Reprod Fertil Dev 1998; 10:87.
  40. Raziel A, Herman A, Strassburger D, et al. The outcome of in vitro fertilization in unexplained habitual aborters concurrent with secondary infertility. Fertil Steril 1997; 67:88.
  41. Murugappan G, Shahine LK, Perfetto CO, et al. Intent to treat analysis of in vitro fertilization and preimplantation genetic screening versus expectant management in patients with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 2016; 31:1668.
  42. Hassold TJ. A cytogenetic study of repeated spontaneous abortions. Am J Hum Genet 1980; 32:723.
  43. Remohí J, Gallardo E, Levy M, et al. Oocyte donation in women with recurrent pregnancy loss. Hum Reprod 1996; 11:2048.
  44. Tempfer CB, Kurz C, Bentz EK, et al. A combination treatment of prednisone, aspirin, folate, and progesterone in women with idiopathic recurrent miscarriage: a matched-pair study. Fertil Steril 2006; 86:145.
  45. Mumford SL, Silver RM, Sjaarda LA, et al. Expanded findings from a randomized controlled trial of preconception low-dose aspirin and pregnancy loss. Hum Reprod 2016; 31:657.
  46. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010; 362:1586.
  47. Clark P, Walker ID, Langhorne P, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010; 115:4162.
  48. Pasquier E, de Saint Martin L, Bohec C, et al. Enoxaparin for prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood 2015; 125:2200.
  49. Schleussner E, Kamin G, Seliger G, et al. Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Ann Intern Med 2015; 162:601.
  50. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet 2014; 384:1673.
  51. Scott JR, Pattison N. Human chorionic gonadotrophin for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000101.
  52. Bohnet HG, Kato K, Trapp M, et al. Different hormonal patterns in human menopausal gonadotropin-treated, clomiphene citrate-treated, and untreated conception cycles. Fertil Steril 1986; 45:469.
  53. Huang KE. The primary treatment of luteal phase inadequacy: progesterone versus clomiphene citrate. Am J Obstet Gynecol 1986; 155:824.
  54. Murray DL, Reich L, Adashi EY. Oral clomiphene citrate and vaginal progesterone suppositories in the treatment of luteal phase dysfunction: a comparative study. Fertil Steril 1989; 51:35.
  55. Clark DA, Coulam CB, Stricker RB. Is intravenous immunoglobulins (IVIG) efficacious in early pregnancy failure? A critical review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and embryo transfer (IVF). J Assist Reprod Genet 2006; 23:1.
  56. Ata B, Tan SL, Shehata F, et al. A systematic review of intravenous immunoglobulin for treatment of unexplained recurrent miscarriage. Fertil Steril 2011; 95:1080.
  57. Egerup P, Lindschou J, Gluud C, et al. The Effects of Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial Sequential Analyses Including Individual Patient Data. PLoS One 2015; 10:e0141588.
  58. Lund M, Kamper-Jørgensen M, Nielsen HS, et al. Prognosis for live birth in women with recurrent miscarriage: what is the best measure of success? Obstet Gynecol 2012; 119:37.
  59. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999; 14:2868.
  60. Bricker L, Farquharson RG. Types of pregnancy loss in recurrent miscarriage: implications for research and clinical practice. Hum Reprod 2002; 17:1345.
  61. Goldenberg RL, Mayberry SK, Copper RL, et al. Pregnancy outcome following a second-trimester loss. Obstet Gynecol 1993; 81:444.
  62. Edlow AG, Srinivas SK, Elovitz MA. Second-trimester loss and subsequent pregnancy outcomes: What is the real risk? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:581.e1.
  63. Field K, Murphy DJ. Perinatal outcomes in a subsequent pregnancy among women who have experienced recurrent miscarriage: a retrospective cohort study. Hum Reprod 2015; 30:1239.
  64. Jivraj S, Anstie B, Cheong YC, et al. Obstetric and neonatal outcome in women with a history of recurrent miscarriage: a cohort study. Hum Reprod 2001; 16:102.