Диагностика и лечение антифосфолипидного синдрома

Антифосфолипидный синдром это системное аутоимунное заболевание, характеризующееся тромботическими или акушерскими осложнениями которые возникают у пациентов с персистирующими антифосфолипидными антителами.  Тромботический антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется венозными, артериальными или микроваскулярными тромбозами. У пациентов с катастрофическим АФС тромбоз происходит во многих органах. Для акушерского АФС характерны гибель плода в сроке после 10 недель гестации, повторяющиеся выкидыши на ранних сроках, ЗРП или тяжелая преэклампсия. Основные нетромботические проявления АФС включают: клапанные пороки сердца, ливедо, АФС -ассоциированную нефропатию, тромбоцитопеню, гемолитическую анемия или когнитивную дисфункцию. АФС часто ассоциирован с другими системными аутоиммунными заболеваниями такими как СКВ, хотя обычно он возникает прежде других аутоиммунных проявлений.

Патогенез АФС

Основные звенья патогенеза АФС синдром представлены на картинке:

 

При АФС основной мишенью АФ-антител является β2-гликопротеин I (β2GPI), белок плазмы который связывается с поверхностями фосфолипидов, особенно когда димерезуется путем связывания с анти- β2GPI антителами. Врожденный дефицит B2 GPI не связан с повышенным риском тромбозов, но связывание антифосфолипидных антител с β2GPI на клеточных поверхностях активирует экспрессию протромботических клеточных адгезионных молекул, таких как E-селектин и тканевой фактор. Кроме того, связывание АФС антител с β2GPI подавляет активность ингибитора тканевого фактора, снижает активность активированного протеина С и активирует комплемент. В результате опытов на мышах с удаленным геном предполагается, что аннексин А2, рецептор тканевого активатора плазминогена, может являться важным посредником.

При взаимодействии тромбоцитов от здоровых доноров с АФ антителам in vitro увеличивается экспрессия гликопротеина IIb/IIIa (рецепторы для фибриногена) и тромбоциты могут занимать основное место при взаимодействии между АФ антителами и эндотелиальными клетками. Активация нейтрофилов, включая экспрессию тканевого фактора и высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETosis) и интерлейкина-8, так же может являться важным элементов АФ ассоциированных тромбозов. Кроме того моноциты, и моноцитарные микрочастицы полученные от пациентов с АФС экспрессируют большое количество тканевого фактора.

Нарушение функции эндотелия и трофобласта, обусловленное комплементом, частично объясняет осложнения беременности и микротромбозы, связанные с АФ антителами. Плацентарные тромбозы и взаимодействие АФ-антител с децидуальными клетками так же приводит к осложнениям беременности.

 

Распространение АФС

Учитывая отсутствие популяционных исследований, достоверная распространенность АФС у населения в целом неизвестна.

 

Основные принципы клинической оценки результатов теста на АФ-антитела:

 

1.                 Понимать основыАФ-антитела это не только диагностический маркер АФС но так же и фактор риска тромбоза и осложнений беременности. Поэтому определение не-АФ факторов риска тромбоза у таких пациенток является обязательным! Транзиторное повявление АФ-антител бывает во время инфекционных заболеваний.
2.                 Индивидуальная оценка тест на антитела к фосфолипидам (aPL)Не все положительные aPL тесты клинически значимы
·                    Тест на волчаночный антикоагулянт (LA)LA тест лучше коррелирует с клиническими проявлениями чем антикардиолипиновые антитела (aCL) и анти-β2GPI

Ложноположительные LA результаты могут быть у пациентов, принимающих варфарин, гепарин или прямые оральные антикоагулянты

·                    Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA)Тестирование на aCL и анти-β2GPI следует проводить в лабораториях экспертного класса при помощи ELISA

Умеренные и высокие титры aCL и анти-β2GPI лучше коррелируют с клиническими проявлениями чем низкие титры. IgG чаще связаны с клиническими проявлениями чем IgM

Изолированное умеренное или высокое повышение aCL или анти-β2GPI встречается редко. Клиническая значимость неизвестна.

3.                 Оценка aPL профиля
·                    Высокий рискПозитивный LA тест с или без умеренным/высоким титром aCL или анти-β2GPI IgG или IgМ
·                    Умеренный рискНегативный LA тест с умеренным/высоким титром aCL или анти-β2GPI IgG или IgМ
·                    Низкий рискНегативный LA тест с низким титром aCL или анти-β2GPI IgG или IgМ

 

Клинические проявления у пациентов позитивных к АФ-антителам

 

Пациенты позитивные к АФ-антителам могут не иметь специфических симптомов. Такие пациенты обычно выявляются при диагностике системных аутоимунных заболеваний, ранних выкидышей, повышенного АЧТВ или при обнаружении ложно-положительного результата теста на сифилис.

 

Основные клинические проявление АФС, не включенные в критерии пересмотренной классификации Sapporo:

Диагностика АФС

Дифференциальный диагноз с АФС должен проводиться у пациентов с: тромбозом в молодом возрасте, рецидивирующими тромбозами, поздними выкидышами, тяжелой преэклампсией, HEELP- синдромом.

В соответствии с критериями пересмотренной классификации Sapporo АФС характеризуется тромбозами, осложнениями беременности  у пациентов с АФ-антителами (LA, aCL, анти-β2GPI). Поскольку нынешня классификация не включает полный спектр клинических проявления АФС, в данный момент разрабатывается новая классификация.

 

Основные принципы диагностики: LA

Первый шаг при лечении пациентов без тромбозов с АФС это стратификация риска, основанная на возрасте, АФ-профилю, сопутствующих рисках тромбоза и других системных аутоимунных заболеваний. Хотя в настоящее время разрабатываются калькуляторы тромботических рисков для пациентов с положительным АФ-антителами важно, чтобы надлежащим образом учитывались и традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, гипертония, диабет и гиперхолестеринемия, а также активные системные аутоиммунные заболевания. Умеренный и высокий риск АФ профиля предполагает избегать, по-возможности, эстрогенной стимуляции и применять агрессивную послеоперационную профилактику тромбозов.Профилактика и лечение тромботического АФС

Учитывая низкий фоновой риск тромбоза у населения в целом, абсолютный риск первого тромбоза у пациентов с положительными АФ-антителами, у которых нет других факторов риска, вероятно, составляет менее 1% в год.

Использование низких доз аспирина для профилактики первичного тромбоза остается спорным, учитывая низкое качество доказательств и отсутствие перспективных данных, подтверждающих эффективность этой стратегии. Наш подход заключается в том, чтобы следовать рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний среди населения в целом, взвешивая плюсы и минусы низких доз аспирина в качестве первичной профилактики у пациента с положительными АФ-антителами. Несмотря на наличие экспериментальных и клинических доказательств того, что гидроксихлорохин может снизить риск тромбоза у пациентов с СКВ, необходимы дополнительные клинические исследования для определения эффективности гидроксихлорохина для первичной профилактики у пациентов с АФС, у которых нет других системных аутоиммунные заболевания. Авторы не назначают гидроксихлорохин для профилактики первичного тромбоза.

Профилактика вторичных венозных тромбозов:

Для пациентов с АФС и венозным тромбозом рекомендуется начальная терапия нефракционированным низкомолекулярным гепарином, а затем долгосрочная антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (варфарином). Целевое МНО от 2 до 3. Однако преимущества длительной антикоагулянтной терапии остаются не до конца ясными у пациентов с АФС у которых тромбоз был спровоцирован (например хирургической процедурой) и у пациентов, у которых лабораторные показатели становятся отрицательными со временем.

Профилактика вторичных артериальных тромбозов:

Многие эксперты рекомендуют варфарин или другой антагонист витамина К для пациентов с артериальным тромбозом вне сосудистой системы мозга. Для пациентов старшего возраста с инсультом и низким титром aCL можно применять аспирин. Однако пациентов с умеренным или высоким риском профиля АФС следует лечить варфарином (целевое МНО от 2 до 3) с или без аспирина. Хотя существует биологическое обоснование добавления аспирина к терапии антикоагулянтами, двойная антитромботическая терапия увеличивает риск серьезных кровоизлияний и поэтому применяется только для пациентов с клинически значимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и пациентов, у которых один антитромботический агент не смог предотвратить повторный тромбоз. Более высокие дозировки варфарина (целевое МНО от 3 до 4) иногда используется в некоторых центрах. Однако, поскольку в рандомизированных клинических исследованиях было зарегистрировано малое количество пациентов с артериальными тромбозами, необходимо дальнейшее изучение и стратификационные модели для выявления пациентов которым рекомендована более агрессивная антитромботическая стратегия.

Лечение вторичных венозных и артериальных тромбозов у пациентов, где варфарин не дал результатов

Повторные тромбозы несмотря на прием варфарина (целевой уровень МНО от 2 до 3), является частым осложнением АФС. На данный момент нет высококачественных доказательств эффективности других стратегий. Есть такие варианты лечения: более высокие дозировки варфарина (целевой уровень МНО от 3 до 4), комбинация с низкими дозами аспирина, гидроксихлорохина или статинова, использование другого антикоагулянта (НМГ) или комбинация этих вариантов. АФ-антитела могут вызывать артифициальное пролонгирование протромбинового времени, что приводит к ложной оценке МНО и, следовательно, низкой дозе варфарина. Подтверждение что  активность фактора Х, измеренная с помощью хромогенного анализа конкордатная с уровнем МНО снижает вероятность неадекватной дозировки антикоагулянта.

Прямые оральные антикоагулянты

С 2010 года было разрешено для применение 5 прямых оральных антикоагулянтов. Однако, в данный момент очень мало исследований эффективности применения прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с АФС. На данный момент проходит одно исследование сравнивающее применение ривароксабана (Ксарелто) с варфарином для профилактики вторичных тромбозов у пациентов с АФС. Ни в одной из групп за 6 месяцев наблюдения не было тромбоза или кровотечения. На данный момент не достаточно доказательств для оценки относительной эффективности или безопасности оральных прямых антикоагулянтов у данной группы пациентов.

Лечение катастрофического АФС

Острая почечная недостаточность, РДС, диффузное альвеолярное кровотечение, энцефалопатия или кровоизлияние в надпочечники часто встречаются у пациентов с АФС.  Ранняя терапия обычно включает комбинацию антикоагулянтов, глюкокортикоидов, внутривенных иммуноглобулинов.

 

Схемы терапии при АФС

Низкие дозы аспирина (менее 100 мг в день)Профилактика первичных тромбозов на основе гайдлайнов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции людей.

Профилактика вторичных артериальных тромбозов, если у пациента есть другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

Предотвращение осложнений беременности

Потенциальная дополнительная терапия у пациентов с повторными тромбозами несмотря на терапевтические дозы антикоагулянтов

Гидроксихлорокин (200-400 мг в день)Потенциальная дополнительная терапия у пациентов с повторными тромбозами несмотря на терапевтические дозы антикоагулянтов
СтатиныПотенциальная дополнительная терапия у пациентов с повторными тромбозами несмотря на терапевтические дозы антикоагулянтов
ВарфаринПрофилактика вторичных тромбозов (МНО 2-3);

МНО 3-4 возмодная стратегия у пациентов с повторными тромбозами несмотря на терапевтические дозы антикоагулянтов

Низкомолекулярный гепаринПрофилактика тромбозов в периоды высокого риска (периоперационный период, послеродовой период)

Предотвращение тромбозов и осложнений беременности у пациентов с акушерским АФС (например эноксипарин 40 мг в сут) или тромботическим АФС (например эноксипарин 1.5 мг/кг массы тела в сутки или 1 мг/кг массы тела дважды в сутки)

Потенциальная альтернативная терапия я у пациентов с повторными тромбозами несмотря на терапевтические дозы антикоагулянтов (например эноксипарин 1.5 мг/кг массы тела в сутки или 1 мг/кг массы тела дважды в сутки)

Нефракционированный гепаринЧасть терапии первой линии для пациентов с катастрофическим АФС

Предотвращение тромбозов и осложнений беременности у пациентов акушерским АФС (5000 ед. п/к 2 раза в сут.) или тромботическим АФС (250 ед/кг массы тела п/к 2 раза в сут.)

Прмые оральные антикоагулянтыНеобходимы дальнейшие исследования
Глюкокортикоиды (например метилпреднизолон в/в 250-1000 мг 3 дня)Первая линия терапии при катастрофическом АФС

Первая линия терапии при тяжелой тромбоцитопении, гемолитической анамии

Иммуноглобулин в/вЧасть первой линии терпии или вторая линия терапии катастрофического АФС (1-2 г/кг за 3-5 дней)

Первая или вторая линия терапии тяжелой тромбоцитопении (1 г/кг, можно повторить через 1-2 дня после первой дозы)

Обмен плазмыЧасть первой линии терапии или вторая линия терапии при катастрофическом АФС

При острой тромботической микроангиопатии у пациентов с  aPL-ассоциированной нефропатией

Традиционные иммуномодуляторы (например азотиаприн 100-150 мг в сут. Или микофенол мофетил 1000-3000 мг в сут)Альтернативный вариант при тяжелой тромбоцитопении, гемолитической анемии, aPL-ассоциированной нефропатии.
СиролимусНеобходимы дальнейшие исследования
РитуксимабАльтернативный вариант при тромбоцитопении, гемолитической анемии,  ливедоидной васкулопатии или aPL-ассоциированной нефропатии.

Альтернативный вариант при катастрофическом АФС рефрактерному к стандартному лечению

ЭколизумабАльтернативный вариант при катастрофическом АФС рефрактерному к стандартному лечению

Альтернативный вариант при острой тромботической микроангиопатии у пациентов с aPL-ассоциированной нефропатией

ДефибротидНеобходимы дальнейшие исследования

 

Профилактика и лечение акушерского АФС

 

В настоящее время стратегия профилактики осложнений беременности у пациенток с акушерским АФС основана на доказательствах низкого качества и заключается в применении низких доз аспирина и профилактической дозы нефракционированного или низко-молекулярного гепарина.

Низкие дозы аспирина и терапевтические дозы гепарина следует использовать у всех беременных женщин с тромботическим АФС независимо от анамнеза беременности.

Низкие дозы аспирина во время беременности часто применяются у женщин позитивных к АФ-антителам без анамнеза тромбоза или осложнений беременности , однако отсутствуют данные об эффективности этой стратегии. Авторы предлагают применять профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина женщинам позитивным АФ-антителам на протяжении как минимум 6 недель послеродового периода.

Долгосрочный риск тромбоза у женщин с акушерским АФС ниже, чем у женщин с тромбозом в анамнезе и выше, чем у женщин с осложнениями беременности не связанными с АФС. Авторы не рекомендуют долгосрочную антитромботическую терапию для женщин с акушерским АФС и отсутствием других факторов риска тромбоза.

 

 

Выводы

 

Антифосфолипидный синдром имеет широкий спектр тромботических и нетромботических клинических проявлений. Подтверждение диагноза требует положительных тестов на АФ-антитела, однако не каждый положительный тест имеет диагностическое значение. Таким образом, в настоящее время имеет место ошибочная диагностика как вследствие недооценки симптомов так и вследствие переоценки тестов на АФ-антитела. Хотя антитромботически препараты все еще являются краеугольным камнем лечения, прогресс в понимании механизмов АФС выявил дополнительные мишени которые могут привести к появлению альтернативной иммуномодулирующей терапии.