НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Введение

 

Наследственные тромбофилии – это генетические нарушения, которые повышают риск развития тромбоэмболических осложнений. Во время беременности тромбогеный потенциал этих нарушений возрастает из-за гиперкоагуляционного состояния, вызванного физиологическими изменениями:

 

Наиболее часто встречающимися документально подтвержденными потенциальными последствиями гиперкоагуляционного состояния являются тромбоз глубоких вен и легочная эмболия. Артериальные тромбозы встречаются редко.

Предполагается небольшая связь с неблагоприятными исходами беременности (повторные спонтанные аборты, гибель плода, мертворождение), однако данные противоречивы. Кроме того, совокупность данных свидетельствует, что терапия антикоагулянтами не предотвращает эти исходы.

Наиболее частыми наследственными тромбофилиями являются мутации фактора V Лейдена (FVL) и протромбинового гена (PGM), которые вместе составляют от 50 до 60% наследственных (первичных) гиперакоагуляционных состояний у представителей европеоидной расы. Дефицит протеина S, протеина С и антитромбина (АТ) составляет большинство остальных случаев.

Существуют  и другие мутации, например мутация гена фактора V (не FVL), промоторная мутация гена PAI-1, протеина Z и др., однако их связь с венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ) не ясна и скрининг на эти мутации у женщин с ВТЭ или тяжелыми исходами беременности не показан.

Повышения уровня некоторых прокоагулянтных факторов являются фактором риск ВТЭ. Например, повышенная активность фактора VIII является протромботическим фактором риска первого неспровоцированного ВТЭ, однако его повышение не следует рассматривать как наследственную тромбофилию. Кроме того, анализы на ф. VIII не были стандартизированы и нет информации об уровнях ф. VIII во время беременности и протромботического риска.

Гомозиготные мутации метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) полиморфизмов (C677T, 1298C) является относительно частой причиной повышения уровня гомоцистеина в крови, однако эти мутации не увеличивают риск ВТЭ у беременных или небеременных женщин.

Наследственная тромбофилия увеличивает риск материнского ВТЭ. Было выдвинуто предположение, что они также повышают риск тромбозов в маточно-плацентарном кровотоке. Это приводит к плацента-опосредованным осложнениям (гибель плода, преэклампсия, ЗРП, отслойка плаценты).

 

Риск ВТЭ

Риск ВТЭ увеличивается во время беременности из-за физиологических изменений в системе коагуляции, а также предрасполагающих физических изменений, таких как застой в венах нижних конечностей из-за компрессии маткой, компрессия левой подвздошной вены правой подвздошной артерией, снижение подвижности, роды (особенно кесарево сечение). Однако абсолютный риск ВТЭ остается примерно 0.1%. На возникновение ВТЭ влияют также дополнительные факторы риска, такие как недавние оперативные вмешательства, возраст более 35 лет, иммобилизация, курение, ожирение.

Риск ВТЭ увеличивается у беременных женщин, у которых есть наследственная тромбофилия. По меньшей мере у 50% беременных женщин с ВТЭ есть наследственная тромбофилия. Однако все тромбофилии не дают эквивалентной степени риска тромботических осложнений во время беременности.

Самым важным фактором риска ВТЭ у женщин с наследственной тромбофилией является ВТЭ в анамнезе или в анамнезе у родственников первой линии. В случае FVL, семейный или личный анамнез ВТЭ повышает риск с 0.5-1.2% до 10%.

 

Вероятность ВТЭ у женщин с наследственной тромбофилией

 

Распространенность в общей популяцииРиск ВТЭ во время беременности (у женщин без анамнеза ВТЭ)Риск ВТЭ во время беременности у женщин с анамнезом ВТЭПроцент всех ВТЭ во время беременности
Фактор V Лейден гетерозигота1-15%0.5-1.2%10%40%
Фактор V Лейден гомозигота<1%4%17%2%
Ген протромбина гетерозигота2-5%<0.5%>10%17%
Ген протромбина гомозигота<1%2-4%>17%0.5%
Фактор V Лейден/протромбин двойная гетерозигота<1%4-5%>20%1-3%
Дефицит антитромбина0.02%3-7%40%1%
Дефицит протеина С0.2-0.4%0.1-0.8%4-17%14%
Дефицит протеина S0.03-0.13%0.1%0-22%3%

 

 

Однако, есть несколько проспективных исследований, которые сообщили о меньшей вероятности ВТЭ, чем это было показано в ретроспективных исследования. Оба исследования были недостаточными, чтобы исключить умеренную связь между FVL и ВТЭ, но они подчеркивают низкий риск тромбоза у бессимптомных (без анамнеза ВТЭ) носителей мутации.

 

 

Риск осложнений беременности

 

Маловероятно, что наследственная тромбофилия является основной причиной неблагоприятных исходов беременности. Большинство проспективных исследований не нашли связи, хотя ретроспективные исследования показали умеренную связь между гетерозиготностью FVL (и, возможно, гетерозиготностью PGM и дефицитом белков C и S) и потерей плода после 10 недель гестации и, особенно, для неповторяющихся потерь плода после 20 недель гестации. Это говорит о том, что любая связь ограничена группами высокого риска и является умеренной. Малые исследования типа случай-контроля или ретроспективные когортные исследования с участием гетерогенных популяций часто сообщали о противоречивых результатах, отчасти из-за влияния различных факторов, которые часто не анализируются соответствующим образом. Систематические ошибки, связанные с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, тоже имеют место.

 

Спонтанный аборт, гибель плода или мертворождение.

 

Хотя большинство, (но не все), крупные проспективные исследования не обнаружили никакой связи между наследственной тромбофилией и ранней или поздней гибелью плода, исследования типа случай-контроль и ретроспективные когортные исследования часто сообщали о связи, особенно с поздней потерей плода. Cовокупность данных свидетельствует, что терапия антикоагулянтами не предотвращает эти исходы.

В 2003 году был проведен мета-анализ 31 исследований типа случай-контроль и одномоментных исследований и подсчитали отношение шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI).

 

Европейское Проспективное Когортное Исследование Тромбофилии (EPCOT) оценило 843 женщины с тромбофилиями, у 571 из которых было 1524 беременностей по сравнению с 541 женщиной из контрольной группы, 395 из которых имели 1019 беременностей. Они определили выкидыш, как потерю плода до 28 недель гестации и мертворождение как потерю плода после 28 недель.

 

Несмотря на то, что есть различия между метаанализом и исследованием EPCOT они оба демонстрируют более сильную связь между тромбофилией и поздними потерями беременности.

 

=================

 

FVL и мутация гена протромбина

 

Связь между FVL, мутацией гена протромбина и поздней потерей беременности была изучена в следующих исследованиях:

 

Парадоксальное наблюдение о снижении риска ранней потери беременности у матерей с тромбофилией не является неожиданным. Ранние сроки беременности обычно связаны с низким уровнем кислорода (давление кислорода 17+/- 6.9 мм.рт. ст и 60.7 +/- 8.5 с 8 по 10 неделю и на 13 неделе соответственно), закупоркой трофобластом межворсинчатого пространства и низким уровнем маточно-плацентарного кровотока (по Доплеру). Кислород может оказывать негативное влияние в эмбриональном периоде. Таким образом, влияние материнской тромбофилии на маточно-плацентарный кровоток оказывает негативное влияние в более позднем, а не в первом триместре беременности.

 

 

 

 

Риск наследственной тромбофилии у плода:

 

Плод, с наследственной тромбофилией находится в группе риска возникновения тяжелых клинических состояний из-за тромбоза плодовой части плаценты. Сообщалось о гибели плода, ЗРП, преждевременных родах, перинатальном инсульте, церебральном параличе, однако в эти отчеты были включены только несколько пострадавших пациентов.

 

Отбор пациентов для скрининга:

Рутинный скрининг не рекомендуется из-за низкой частоты в популяции и отсутствия безопасного, экономически эффективного долгосрочного метода профилактики тромбоэмболии.

Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует скрининг на тромбофилию, когда результаты будут влиять на ведение беременности / послеродового периода, включая (1) анамнез ВТЭ, с или без повторяющихся факторов риска и отсутствием

тестирования на тромбофилию в анамнезе, или (2) родственник первой степени с анамнезом наследственной тромбофилии высокого риска.

 

Авторы рекомендуют проводить скрининг в таких случаях:

 

 

Скрининг не рекомендуется:

 

 

Лабораторное тестирование:

 

Лабораторное тестирование проводится не менее чем через шесть недель после тромботического события, если пациентка не беременна и не принимает антикоагулянтную или гормональную терапию. В идеале, гемостаз не оценивается ранее, чем через три месяца после родов и после прекращения грудного вскармливания.

Это связано с:

 

Тестовые панели:

 

 

Тесты, которые не следует проводить

 

Авторы рекомендуют не проводить следующие тесты как часть скрининга на тромбофилию:

 

 

В США уровень гомоцистеина снизился, с тех пор как стали проводить обогащение

муки фолатами, таким образом меньшее количество пациентов с ВТЭ имеют высокий уровень гомоцистеина. Беременным женщинам регулярно назначают витамины, содержащие фолиевую кислоты, чтобы снизить риск возникновения дефектов нервной трубки. Кроме того, высокий уровень гомоцистеина, как известно, является более слабым фактором риска для ВТЭ или артериального тромбоза, чем сообщается в более ранних исследованиях (OR 1.2-1.6 по сравнению с 2), а интервенционные исследования с добавлением витамина B, хотя и у небеременных пациентов, не показывают сокращения уровня артериальных или венозных тромботических событий.

Так же не рекомендуется проводить тестирование на полиморфизмы MTHFR (C677T, A1298C). Гомозиготность для этих генетических вариантов является относительно распространенной причиной умеренно повышенного уровня гомоцистеина плазмы в общей популяции, часто возникающей в связи с уровнями фолата сыворотки на нижней границе нормы. Высококачественные эпидемиологические исследования не обнаружили значительного увеличения риска ВТЭ среди лиц, гомозиготных по полиморфизмам MTHFR.

Распространенность полиморфизма PAI-1 (4G / 5G) очень высока (приблизительно 50 процентов) у общей популяции и 20-25 процентов из них являются гомозиготными 4G / 4G «тромбогенного» генотипа. Это связано с двукратным увеличением уровня PAI-1.  По мнению автора, имеющиеся исследования, связывающие эти генотипы с преэклампсией и другими неблагоприятными результатами беременности, имеют много ограничений и не дают никаких доказательств для тестирования женщин с неблагоприятным исходом беременности.

 

*********************

Профилактика ВТЭ

 

Дородовая профилактика

В идеале антикоагулянтная терапия должна быть начата в первом триместре, так как риск ВТЭ увеличивается на ранних сроках беременности. Антикоагулянтная терапия должна быть прекращена при начале родов или до запланированной индукции или кесарева сечения для минимизации риска геморрагических осложнений, в том числе связанных с применением нейроаксиальной анестезии;

Послеродовая профилактика

Схема приема антикоагулянтов в послеродовом периоде должна оставаться такой же. В некоторых случаях рекомендуют даже более агрессивные схемы лечения в послеродовом периоде. Иногда послеродовая профилактика показана женщинам, которые не принимали антикоагулянты до родов. После вагинальных родов гепарин можно применять через 4-6 часов. После кесаревого сечения – через 6-12 часов. Варфарин можно начинать применять сразу после родов.

 

Антикоагулянтная терапия

 

Дородовая терапияПослеродовая терапия
Тромбофилия низкого риска с анамнезом ВТЭ или тромбофилия высокого риска без анамнеза ВТЭАнтикоагулянтная терапия (средняя доза)Антикоагулянтная терапия (средняя доза)
Тромбофилия низкого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапии. Антикоагулянтная терапия может быть назначена некоторым пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза.Профилактическая антикоагулянтная терапия для женщин после кесаревого сечения
Тромбофилия высокого риска с анамнезом ВТЭ при приеме антикоагулянтовАнтикоагулянтная терапия (терапевтическая доза)Антикоагулянтная терапия (терапевтическая доза)

 

Использование гепарина во время беременности

 

ГепаринДозаДоза
Низкомолекулярный гепарин (НМГ)Профилактическая дозаЭноксипарин 40 мг п/к 1 раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к 1 раз в сутки
Средняя дозаЭноксапарин 40 мг п/к 1 раз в сутки увеличивая до 1 мг/кг 1 раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к 1 раз в сутки увеличивая до 100 ед/кг 1 раз в сутки
Терапевтическая дозаЭноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов
Дальтепарин 100 ед/кг каждые 12 часов
Нефракционированный гепарин (НФГ)Профилактическая доза5000 ед п/к дважды в день
Средняя доза1 триместр: 5000-7000 ед каждые 12 часов
2 триместр: 7500-10000 ед каждые 12 часов
3 триместр: 10000 ед каждые 12 часов
Терапевтическая дозаДозируйте каждые 12 часов, чтобы уровень АЧТВ был в 1.5-2 раза выше базового через 6 часов после дозы.

 

Послеродовая антикоагулянтная терапия может быть начата через 4-6 часов после вагинальных родов или 6-12 часов после кесаревого сечения если нет выраженного кровотечения или риска выраженного кровотечения.

К тромбофилии низкого риска отнесены женщины, гетерозиготы FVL или PGM, женщины с дефицитом протеина С или протеина S

К тромбофилии высокого риска отнесены женщины с дефицитом антитромбина, гомозиготы FVL или PGM, двойные гетерозиготы FVL и PGM.

Для женщин с тромбофилией высокого риска и анамнезом неспровоцированного ВТЭ или повторяющегося ВТЭ и длительного приема антикоагулянтов до беременности рекомендуется назначение терапевтических доз НМГ и при наличии дефицита антитромбина лечение концентратом антитромбина в перипартальном периоде.

 

Другие рекомендации:

 

Американская коллегия специалистов в области торакальной медицины (АССР) рекомендует учитывать личный и семейный анамнез при лечении таких пациентов. Для женщин с тромбофилией высокого риска без анамнеза ВТЭ они рекомендуют только послеродовую антикоагулянтную терапию. Если в личном или семейном анамнезе есть ВТЭ – дородовую и послеродовую антикоагулянтную терапию.

 

ACOG также учитывает личный и семейный анамнез ВТЭ

 

 

 

 

Рекомендации ACOG

 

Дородовая терапияПослеродовая терапия
Тромбофилия низкого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия для пациентов с дополнительными факторами риска
Тромбофилия низкого риска с семейным анамнезом ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия средними дозами НМГ/НФГ
Тромбофилия низкого риска с одним эпизодом ВТЭ в анамнезе, не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая или средняя доза НМГ/НФГ или наблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия средними дозами НМГ/НФГ
Тромбофилия высокого риска без анамнеза ВТЭНаблюдение без антикоагулянтной терапии или профилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Тромбофилия высокого риска с одним эпизодом ВТЭ в анамнезе или семейным анамнезом ВТЭ не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая, средняя или отрегулированная доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия, средняя или отрегулированная доза НМГ/НФГ в течение 6 недель (терапевтическая доза должны быть такая же, как и во время беременности)
Нет тромбофилии, но в анамнезе ВТЭ, связанный с временным фактором риска, которого сейчас нет (не включая беременности и прием эстрогенов)Наблюдение без антикоагулянтной терапииПослеродовая антикоагулянтная терапия
Нет тромбофилии, но в анамнезе ВТЭ связанный с беременностью или приемом эстрогеновПрофилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Нет тромбофилии, но в анамнезе идиопатический ВТЭ, не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия
Тромбофилия или нет тромбофилии, в анамнезе с двумя или более эпизодами ВТЭ не получающие постоянную антикоагулянтную терапиюПрофилактическая или терапевтическая доза НМГ/НФГПослеродовая антикоагулянтная терапия или терапевтическая доза НМГ/ГФН в течение 6 недель
Тромбофилия или нет тромбофилии, в анамнезе с двумя или более эпизодами ВТЭ получающие постоянную антикоагулянтную терапиюТерапевтическая доза НМГ или НФГВозобновление длительной антикоагулянтной терапии.

 

Режим антикоагулянтной терапии

 

Доза
Профилактическая доза НМГЭноксапарин 40 мг п/к один раз в сутки
Дальтепарин 5000 ед п/к один раз в сутки
Тинзапарин 4500 ед п/к один раз в сутки
Терапевтическая доза НМГ (также терапевтической отрегулированная по весу)Эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов
Дальтепарин 200 ед/кг один раз в сутки
Тинзапарин 175 ед/кг п/к один раз в сутки
Дальтепарин 100 ед/кг каждые 12 часов
Мини-профилактическая доза НФГНФГ, 5000 ед п/к каждые 12 часов
Профилактическая доза НФГНФГ, 5000-10000 ед п/к каждые 12 часов
В 1 триместре: 5000-7500 ед п/к каждые 12 часов
Во 2 триместре: 7500-10000 ед п/к каждые 12 часов
В 3 триместре: 10000 ед п/к каждые 12 часов за исключением случаев повышения АЧТВ
Терапевтическая доза НФГ (также терапевтической отрегулированная по весу)НФГ 10000 ед или больше п/к каждые 12 часов. (целевой уровень АЧТВ 1.5-2.5 через 6 часов после инъекции)
Послеродовая антикоагулянтная терапияПрофилактическая доза НМГ/НФГ от 4 до 6 недель
или
Антагонист витамина К от 4 до 6 недель с целевым МНО от 2 до 3, с перекрестной терапией НМГ или НФГ до тех пор, пока МНО не будет 2.0 или более.

 

Профилактика осложнений беременности:

 

Как уже было указано выше, нет достоверных доказательств связи между наследственной тромбофилией и преэклампсией, ЗРП, отслойкой плаценты. Поэтому, антикоагулянтная терапия не рекомендуется женщинам для профилактики этих состояний.

 

Потеря плода

 

Существует некоторые доказательства ассоциации между наследственной тромбофилией и поздней потерей плода. Хотя совокупность доказательств не поддерживает профилактическую антикоагулянтную терапию для улучшения исхода беременности у подавляющего большинства пациентов, авторы рассматривают антикоагулянтную терапию на индивидуальной основе после учета медицинского и акушерского анамнеза, гистопатологии плаценты и других потенциальных причин неблагоприятного исхода беременности. Например, можно предложить лечение средней или терапевтической дозой НМГ пациентке с наследственной тромбофилией и потерями плода в третьем триместра, связанными с децидуальной васкулопатией и мультифокальным инфарктом плаценты, но без анамнеза преэклампсии или ВТЭ. Эти случаи встречаются редко, и нет четких доказательств такого подхода; снижение риска ВТЭ является дополнительным преимуществом.

 

Наблюдение за плодом и срок родов

 

Учитывая, небольшое повышение риска мертворождения у беременных с тромбофилией, которые получают или не получают профилактическую антикоагулянтную терапию, авторы рекомендуют еженедельную оценку состояния плода при помощи нестрессового теста, с 36 недель беременности, родоразрешение на 39 неделе беременности при отсутствии акушерских осложнений, требующих более ранних родов. Для женщин, которые были на антикоагулянтной терапии, гепарин следует прекратить до индукции родов, чтобы снизить риск материнского кровотечения, включая нейроаксиальную гематому у пациентов, которые предпочитают нейроаксиальную анестезию.

 

Выводы и рекомендации